Setelah dikirim untuk menyelidiki hilangnya empat ninja pemegang garis keturunan yang mengkhawatirkan dari berbagai negara, Kakashi Hatake, Naruto Uzumaki, Sakura Haruno, dan Sai berhasil menemukan keberadaan mereka dan memberi tahu Hokage. Tanpa diduga, pengaturan lebih lanjut Tsunade berantakan ketika Hiruko — dalang di balik insiden itu dan juga mantan ninja Konohagakure yang terobsesi dengan kekuatan — muncul untuk mengumumkan bahwa ia telah menyerap kemampuan unik ninja yang hilang. Di ambang menjadi tak terkalahkan, ia mencari satu batas garis keturunan lagi sebelum memulai perang habis-habisan untuk mengambil alih dunia.
Saat hubungan masa lalu Konohagakure dengan Hiruko menimbulkan kecurigaan di antara negara-negara tentang keterlibatannya dalam perselingkuhan, Tsunade menerima ultimatum untuk menyelesaikan krisis. Ditinggalkan tanpa pilihan lain, dia memutuskan untuk mengikuti jejak Kakashi setelah dia menyajikan skema yang berani namun bermanfaat — proposal yang bisa mengirimnya ke kematian tertentu. Namun, Naruto menentang rencana seperti itu! Terlepas dari keputusan Hokage, dia bertekad untuk menyelamatkan nyawa gurunya, bahkan jika itu berarti melawan teman dan musuh.
